中枢神经系统疾病的新希望？

今天福布斯著名医药评论家Matt Herper发表题为“There’s New Hope For Alzheimer’s, Depression, And Other Brain Illnesses”的文章，简单介绍了当前中枢神经系统药物的研发。从Tony Cole的Yumanity到氯胺酮的抗抑郁研究，从抗癫痫新药Sage-547到诺华的颠覆性干细胞技术，Herper试图描述一个充满活力的中枢神经系统疾病药物研发格局。但实际情况并不乐观。

传统的中枢神经系统疾病药物多数来自临床的偶然观察，而历史上最重要的一类中枢神经系统疾病药物，苯并氮卓完，全是一个意外。Leo Sternbach本来想做一类他读书时熟悉的化合物结果一个意想不到的重排反应给出了苯并氮卓。在闲置几年后有一次实验室打扫卫生他把这个化合物送去做了一个动物实验，于是有了史上第一个重磅药物valium。

但这样的靠天吃饭模式毕竟不可靠，所以制药工业尝试更加有逻辑性的新药研究。遗憾的是人类大脑是世界上最复杂的结构，理性设计针对中枢的药物实在太难。咱们可以用语言做个比喻。人的基因组好比一本书，疾病好比书里一句话的意思改变了。现在新药研发技术能做到的基本上是把一个词加上一个前缀或后缀改变这个词的意思。比如“路人丙懂新药”是个疾病，现在的技术可以做到加入一个字纠正这个错误，如“路人丙不懂新药”。但中枢疾病多数情况下不是只在一句话里丢了一个字（单个基因突变），而是整段话都重写了（多个基因变异，每个病人的变异组合不同）但表达了一个错误意思。好比我拐弯抹角说了一大堆话但意思是“路人丙懂新药”，你不能简单加一个字就能改变我的描述。这对现在的新药研发技术是个巨大的挑战。对于全新靶点，由于临床疗效、安全性数据的复杂性和成本，开发高度选择性的单靶点药物是唯一经济上可行的选择。即使双靶点药物开发都极其复杂，别说多靶点药物了。

那么Herper所讲述的那些新技术是否能为中枢神经系统疾病患者带来希望呢？没人知道。虽然他列举了几个积极的例子，但更多的制药公司已经远离了这个领域。他指出现在更关注修正病源而不是只改善症状以及个体化治疗可能会成为突破口。这两个技术进步会在一定程度上简化这个高度复杂的问题，但是否能在不久的将来带来大范围的突破还很难预料。

我个人更看好氯胺酮治疗抑郁这样的研发途径。你既然无法有目的一个字一个字地修改，不如仔细观察哪个字或哪句话（对于中枢药物来说即使所谓高度选择性配体在治疗浓度也不止和一个蛋白作用）能改变一段话的意思，即加大临床研究的力度。但不管采用哪个途径，制药工业集体退出这个领域肯定不是办法。这类疾病的商业回报很大，所以要吸引制药工业重回这个领域不需要更多的金钱刺激。关键是社会要增加这个领域的基础研究投入，为制药工业提供高质量的新线索。